AAV 전달 염기 편집 기술, 전임상 헌팅턴병 연구에서 독성 헌팅틴 단백질 단편 감소 입증

2026년 7월 29일 —

일리노이 대학교 어바나-샴페인(UIUC) 연구진은 AAV로 전달되는 염기 편집(base editing) 전략이 헌팅턴병 마우스 모델에서 독성 헌팅틴 단백질 단편을 줄이고 질환 관련 경과를 개선했다는 전임상 데이터를 발표했습니다.

이 연구 결과는 네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering)에 “헌팅턴병 치료를 위한 생체 내 CRISPR 염기 편집(In vivo CRISPR base editing for treatment of Huntington’s disease)”이라는 제목의 논문으로 게재되었습니다. 연구는 UIUC 바이오공학과 부교수인 파블로 페레스-피네라(Pablo Perez-Pinera) 박사/의사와 토마스 게이지(Thomas Gaj) 박사가 이끌었습니다.

헌팅턴병은 헌팅틴(HTT) 유전자의 엑손 1에 있는 CAG 반복 신장에 의해 발생하는 치명적인 유전성 신경퇴행성 질환입니다. 증상으로는 성격 변화, 불안정한 걸음걸이, 불수의적 운동(무도증), 불명확한 발음, 그리고 진행성 기능 저하 등이 포함될 수 있습니다.

UIUC 연구팀은 HTT 발현을 완전히 차단하는 대신, 헌팅틴 단백질이 가공(processing)되는 방식을 바꾸도록 염기 편집기를 설계했습니다. 이 전략은 독성 N-말단 헌팅틴 단백질 단편 생성에 관여하는 단백질 분해 절단 부위를 암호화하는 HTT 엑손 13을 표적으로 합니다.

엑손 13의 스플라이싱 수용부(splice acceptor)를 교란함으로써, 이 염기 편집 접근법은 해당 작은 영역의 스킵(skipping)을 유도하고 단백질 분해 절단에 더 저항성을 갖는 헌팅틴 동형 단백질(isoform)을 생성하도록 설계되었습니다. 이를 통해 헌팅틴 단백질의 전체적인 기능 손실을 피하면서 독성 단편의 형성을 줄일 수 있습니다.

연구진은 의도하지 않은 부작용을 최소화하면서 표적 엑손을 정확히 가리킬 수 있는 후보를 찾기 위해 140개 이상의 염기 편집기를 설계하고 스크리닝했습니다. 이후 선별된 우수 편집기들은 AAV 벡터를 사용하여 변이 HTT 유전자를 가진 마우스의 뇌로 전달되었습니다.

치료를 받은 마우스는 치료받지 않은 동물과 비교했을 때 독성 헌팅틴 단백질 단편의 축적이 줄어들고, 질환 관련 증상이 완화되었으며, 뇌 퇴행이 감소한 것으로 관찰되었습니다. 이러한 결과는 HTT 가공 과정을 정밀하게 편집하는 것이 헌팅턴병의 치료적 대안이 될 수 있음을 뒷받침합니다.

이 접근법은 헌팅틴 단백질 수준을 전반적으로 낮추는 것을 목표로 하는 유전자 억제(gene-silencing) 전략과 다릅니다. 정상적인 헌팅틴 단백질은 중요한 생물학적 기능을 수행하기 때문에, 향후 연구에서 안전성과 유효성이 입증된다면 질병을 유발하는 가공 단계만을 선택적으로 수정하는 것이 더 정밀한 표적 전략이 될 수 있습니다.

다음 단계 연구에는 내약성을 평가하고 편집 과정이 야생형(wild-type) HTT를 허용 기준치 이하로 낮추는지 확인하기 위해 인간화 마우스 모델에서 선별된 HTT 엑손 13-스킵 편집기를 평가하는 작업이 포함됩니다. 연구팀은 또한 치료 창(therapeutic window)을 설정하기 위해 다양한 용량에 걸쳐 대동물 모델에서의 표적 결합 및 내약성을 평가할 계획입니다.

아울러 연구진은 침습성을 줄이고 바이러스 수송에 대한 의존도를 낮출 수 있는 접근법을 포함하여, 뇌로의 전달 방식을 개선하는 방안도 모색하고 있습니다. 이번 연구는 아직 전임상 단계에 있지만, 독성 단백질 기전에 의해 발생하는 신경퇴행성 질환 치료에 있어 생체 내(in vivo) AAV 기반 유전자 편집의 성장하는 잠재력을 잘 보여줍니다.