AAV의 감염 효율이 낮은 주된 이유는 무엇입니까?

주된 이유들을 단계별로 자세히 설명드리겠습니다.

1. 세포 내부로의 진입 (Entry) 단계에서의 장벽

이 단계가 가장 큰 병목 현상입니다.

수용체 의존성: AAV는 세포 표면의 특정 수용체(예: HSPG, AAVR)에 결합해야만 세포 내부로 들어갈 수 있습니다.

• 문제점: 표적 세포(예: 특정 신경세포, 근육세포)에 이 수용체가 충분히 발현되어 있지 않으면, AAV는 세포에 붙지도 못하고 감염을 시작할 수 없습니다.
• 예시: AAV9은 신경세포에 비교적 잘 전달되지만, 다른 유형의 세포에는 효율이 낮을 수 있습니다.

면역 반응:

• 선천적 면역: 바이러스가 몸에 들어오면 우리 몸의 면역 체계(특히 보체 시스템, 대식세포)가 이를 외부 침입자로 인식하고 제거하려고 합니다. 주사된 AAV의 상당량이 간 등의 장기에서 제거됩니다.
• 중화항체: 많은 사람들이 과거에 자연 감염된 AAV에 대해 이미 중화항체를 보유하고 있습니다. 이 항체들은 AAV를 감지하면 즉시 결합하여 세포에 들어가는 것을 막아버립니다. 이는 임상 시험에서 적합한 환자를 선별하는 데 큰 장애물이 됩니다.

2. 세포 내 이동 및 핵 내 전달 (Intracellular Trafficking) 단계에서의 장벽

AAV가 세포 안으로 들어왔다고 해도 목적지인 세포핵까지 가는 길은 험난합니다.

• 엔도솜 탈출 장애: AAV는 세포에 의해 엔도솜이라는 작은 주머니에 갇혀 들어옵니다. AAV는 이 엔도솜에서 빠져나와(탈출) 세포질로 이동해야 하는데, 이 탈출 효율이 매우 낮습니다. 대부분의 AAV는 엔도솜 안에 갇힌 채 이후에 리소좀에서 분해되어 버립니다.

• 핵막 통과 장애: AAV의 최종 목표는 유전자를 실어 나를 세포핵 안으로 들어가는 것입니다. 그러나 AAV 입자는 핵막의 작은 구멍(핵공)을 통과하기에 상대적으로 큰 편입니다. 이 통과 과정이 비효율적이며, 많은 AAV 입자들이 핵 밖에서 좌초됩니다.

3. 유전자 발현 (Gene Expression) 단계에서의 장벽

마지막으로, 핵 안에 도달한 AAV의 유전자가 우리가 원하는 단백질을 만들도록 하는 과정에도 장애가 있습니다.

• 2차 가닥 전환의 비효율성: AAV는 단일 가닥 DNA를 운반합니다. 이 DNA가 핵 안에서 전사(단백질을 만들기 위한 읽기 과정)되려면 먼저 이중 가닥(Double-Stranded DNA)으로 변환되어야 합니다. 이 변환 과정이 느리고 비효율적이어서, 유전자 발현이 지연되거나 아예 일어나지 않을 수 있습니다. (이 문제를 해결하기 위해 이미 이중 가닥 DNA를 패키징하는 ‘셀프 상보적 AAV’가 개발되었습니다.)

• 유전체 통합의 제한: AAV의 DNA는 주로 세포핵 안에서 염색체와 별개로 존재하는 ‘에피솜’ 상태로 머뭅니다. 세포가 분열할 때마다 이 에피솜은 딸세포에 고르게 전달되지 않아 결국 희석됩니다. 따라서 분열이 활발한 세포에서는 장기적인 유전자 발현이 어렵습니다.

4.요약 및 결론

AAV의 낮은 감염 효율은 “하나의 큰 이유”보다는 “바이러스가 표적 세포의 핵 안에 도달하여 유전자를 발현시키기까지의 여러 단계에서 발생하는 연쇄적인 장애들의 합”입니다.

주된 이유를 순서대로 나열하면:

1. 표적 세포로의 낮은 도달률 (면역 반응, 수용체 부재)

2. 세포 내 비효율적인 이동 (엔도솜 탈출 실패, 핵 도달 실패)

3. 핵 내에서의 비효율적인 유전자 발현 (2차 가닥 전환 등)

이러한 문제점들을 극복하기 위해 과학자들은 표적에 더 특이적인 새로운 AAV 캡시드(외壳)를 개발하거나, 면역 반응을 회피하는 전략을 연구하며, 보다 효율적인 유전자 발현 시스템을 설계하는 등 지속적으로 연구를 진행하고 있습니다.