AAV9 유전자 치료, 취약 X 증후군 마우스 모델에서 FMRP 회복 및 뇌 기능 개선

2026년 6월 22일 —

캘리포니아대학교 리버사이드 캠퍼스가 이끄는 연구팀이 AAV9 기반 유전자 치료법을 개발해 취약 X 증후군 마우스 모델에서 결핍된 뇌 단백질 FMRP의 생성을 회복시키고, 뇌 회로 이상을 교정했으며, 행동 개선 효과를 확인했다. 이번 연구는 Molecular Therapy Nucleic Acids에 게재됐다.

취약 X 증후군은 자폐 스펙트럼 장애의 가장 흔한 단일 유전자 원인이다. 일반적으로 FMR1 유전자의 5′ 비번역 영역에서 CGG 반복서열이 확장되면서 메틸화와 유전자 침묵이 발생해 나타난다. 그 결과 환자에서는 시냅스 형성, 성숙 및 기능에 관여하는 메신저 RNA를 조절하는 RNA 결합 단백질인 Fragile X messenger ribonucleoprotein, 즉 FMRP가 현저히 감소하거나 결핍된다.

FMRP가 없으면 신경 회로가 과도하게 활성화되고 효율이 떨어질 수 있으며, 이는 비정상적인 시냅스 활동, 피질 과흥분성, 감각 과민, 발작, 불안, 지적장애, 반복 행동, 발달 지연, 사회적 의사소통 어려움으로 이어질 수 있다. 현재 치료는 주로 증상을 관리하는 데 초점을 맞추고 있으며, FMRP 결핍이라는 근본 원인을 해결하지는 못한다.

이번 실험적 치료법은 원래 돌연변이를 교정하는 대신 결핍된 단백질을 보충하도록 설계됐다. 연구진은 AAV9 벡터를 사용해 뇌에서 가장 풍부한 FMRP 동형 단백질 중 하나인 정상 인간 FMR1 isoform 7을 전달했다. 치료제는 FMRP가 결핍된 신생 마우스에 저용량 또는 고용량으로 뇌실 내 주사를 통해 투여됐다.

고용량 치료에서 가장 강한 효과가 나타났다. 뇌전도 검사에서는 기저 감마 파워의 정상화, 소리에 대한 반응 개선, 배경 신경 활동 감소, 반복적인 청각 자극에 대한 습관화 개선이 확인됐다. 또한 치료는 취약 X 관련 기능 이상과 연관된 비정상적인 뇌파 결합 패턴도 회복시켰다.

행동 개선 효과는 성체 시기까지 지속됐다. 고용량 치료를 받은 마우스는 탐색 행동이 정상화됐고, 사회적 선호가 개선됐으며, 인지 유연성을 평가하는 확률적 반전학습에서도 더 나은 수행을 보였다. 확률적 반전학습은 이전에 보상을 받았던 행동이 더 이상 보상을 가져오지 않을 때 이에 적응하는 능력을 평가하는 지표다.

연구진은 치료 시점과 전달 범위가 중요하다고 강조했다. 치료 효과를 얻기 위해서는 조기 치료와 뇌 전반에 걸친 광범위한 전달이 필요한 것으로 보였다. 이번 연구에서는 치료 유전자를 발현하는 뉴런의 비율과 기능 회복 정도 사이에 뚜렷한 관계가 확인됐으며, 이는 행동 결함을 교정하기 위해 충분한 수의 피질 세포에서 FMRP를 회복시키는 것이 중요함을 시사한다.

이번 결과는 아직 전임상 단계에 머물러 있지만, 단일 핵심 단백질의 결핍으로 발생하는 취약 X 증후군 및 기타 신경발달장애에 대해 AAV 매개 유전자 보충 치료가 가능성을 가질 수 있음을 뒷받침한다. 향후 연구는 인간 뇌 전반에 걸쳐 광범위하면서도 안전한 분포를 달성할 수 있는 전달 방법을 개발하는 데 초점을 맞출 예정이다.