AAVrh.10hFXN은 프리드라이히 운동실조(Friedreich’s ataxia) 심근병증에서 초기 심장 개선을 보여줍니다.

두 개의 공개 라벨 용량 증량 임상시험에서 수집된 통합 데이터는, 정상 인간 프라탁신(frataxin)을 암호화하는 AAV 기반 실험적 유전자치료제 AAVrh.10hFXN이 프리드라이히 운동실조(FA) 심근병증 환자에서 주요 심장 지표를 개선할 수 있음을 시사한다. 해당 결과는 JAMA Cardiology에 게재되었다.

통합 분석에는 Weill Cornell Medicine에서 진행된 1A 상(Phase 1A) 연구자 주도 시험 환자 17명 중에서 1A 상 환자(17명)와, Lexeo Therapeutics가 후원한 1/2상(Phase 1/2) 산업계 주도 시험이 포함됐다. 후속 개발 단계에서 이 치료는 LX2006으로 개발 중이다. 두 연구는 주로 안전성을 평가했으며, 탐색적(탐색용) 평가변수로는 좌심실 질량 지수(LVMI), 고감도 심장 트로포닌 I(hs-cTnI), 그리고 전신 AAV 투여 이후 프라탁신 단백질의 발현 등이 포함됐다.

프리드라이히 운동실조는 FXN 유전자에서 병원성 GAA 삼뉴클레오타이드 반복 확장이 발생함으로써 유발되며, 이로 인해 미토콘드리아 단백질인 프라탁신의 생성이 감소한다. 프라탁신은 정상적인 세포 에너지 대사에 필요하다. 심근병증은 FA에서 중증도와 사망률의 주요 원인이며, FA 사망의 약 60~65%를 차지한다. 오마벨록솔론(omaveloxolone)은 FA의 신경학적 증상에 대해 승인되어 있으나, 현재 FA 심근병증 자체에 대해 승인된 치료제는 없다.

AAVrh.10hFXN은 정맥 투여(intravenous administration)를 통해 기능성 인간 프라탁신 유전자를 전달하도록 설계되었다. 평가된 용량 수준은 다음 세 가지였다: 1.8×10¹¹, 5.6×10¹¹, 1.2×10¹² 벡터 게놈/킬로그램(vector genomes per kilogram). 주입 후 3개월에 심장 생검을 받은 8명의 환자에서 모두 심장에서의 프라탁신 단백질 발현이 증가했다. 각 용량 코호트에서 프라탁신 증가율의 평균은 각각 20%, 81%, 123%였다.

탐색적 심장 영상 데이터에서도 고무적인 경향이 관찰됐다. 17명 중 9명에서는 LVMI가 질적으로 개선되었고, 나머지 8명에서는 안정적으로 유지되었다. 12개월째에 심근염(myocarditis)이 발생한 1명을 제외한 선형 혼합효과 모델(linear mixed-effects model)에서는 LVMI가 평균적으로 월 -0.50 g/m² 속도로 감소했으며, 이는 잠재적인 구조적 재형성 가능성과 부합하는 결과였다.

바이오마커 결과 역시 영상 결과와 방향성이 일치했다. 진행 중인 심장 근육 손상의 표지자인 hs-cTnI는 17명 중 15명에서 최소 10% 이상 감소했다. 심근염 사례를 제외한 모델에서는 치료 이후 지속적인 근세포(myocyte) 손상 감소를 시사하는 월평균 -13.7 ng/L 감소가 추정되었다.

치료는 전반적으로 내약성이 양호했다. 4건의 중대한 이상사례(serious adverse events)가 보고되었는데, 여기에는 12개월째 무증상으로 나타난 심근염 1건이 포함되며, 이는 벡터 관련 가능성(possibly vector-related)이 있는 것으로 평가되었고 코르티코스테로이드(corticosteroids)로 해결되었다. 추가로 3건의 중대한 이상사례는 프레드니손(prednisone) 면역억제(immunosuppression)와 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 사망, 치료 중단, 현저한 간독성(hepatotoxicity), 또는 유의미한 보체 활성(complement activation)은 관찰되지 않았다.

다만, 환자 수가 적고 비무작위(nonrandomized) 설계였으며, 동시대의 대조군이 없고 초기 단계의 심장 질환을 가진 환자가 주를 이루었다는 점에서 이번 결과는 예비적(preliminary)이다. 그럼에도 불구하고, AAVrh.10hFXN/LX2006이 FA 심근병증에 대한 질병 변화(disease-modifying) 치료 후보로서 추가 임상 개발의 근거를 제공한다.

또한 이 데이터는 Lexeo의 LX2006 전반의 개발 프로그램에 대한 타당성을 뒷받침하는 데에도 도움이 된다. 여기에는 LVMI와 같은 심장 관련 평가변수에 초점을 맞춘 추후 중추( pivotal ) 평가가 포함된다. 더 큰 규모의 통제된 임상에서 그 효과가 확인된다면, 전신 AAV 매개 프라탁신 유전자 전달은 FA 심근병증 환자들에게 중요한 치료적 진전을 의미할 수 있다.